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T-DXd助力患者超长久（＞40个月）疾病胁制，为HER2突变Ⅳ期NSCLC患者提供调养优选
病例概述
患者2020年12月确诊为HER2突变晚期（NSCLC）（腺癌，cT4N2M1，IV期）伴多发骨调治。一线领受贝伐珠单抗联络含培好意思曲塞和卡铂决议调养，且规章诳骗地舒单抗防护骨不良事件，调养本领出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板下落；疗效评估为疾病褂讪（SD）。2021年4月影像学收尾教导脑调治可能。2021年6月23日起，患者领受二线吡咯替尼调养，但因腹痛、严重泻肚、肝功能荒谬停药。患者于2021年7月脱手领受德曲妥珠单抗（T-DXd）单药三线调养，肿瘤逐渐松开，疗效评价为SD；本领出现IV级血小板减少，经调养后好转。2024年6月复查胸部CT表露右肺下叶肿物较前略增大，疗效评价为增大的SD；2024年7月脱手联络安罗替尼调养于今。诳骗T-DXd以来，患者无进展生活期（PFS）已超40个月。
病例笃定
一、患者基本情况
基本情况： 75岁，男性，体重60kg。
就诊日历：2021年7月1日。
主诉：肺癌多发调治已合手续7个月。
既往史：抽烟史800年支，已戒烟20年。
二、住院前诊疗经过
患者于2020年12月确诊晚期肺腺癌（cT4N2M1，IV期），伴淋诱导调治（肺门、纵隔）及多发骨调治。免疫组化检测表露：PD-L1（22C3）TPS 1%。外周血基因检测收尾：HER2基因20外显子插入突变（丰采0.57%）。
一线调养：2020年12月至2021年4月本领，患者领受了4周期抗血管生成联络化疗决议调养，具体为：贝伐珠单抗（Bev）联络培好意思曲塞和卡铂。因调养后患者出现发烧性中性粒细胞减少症及IV级血小板下落，调养本领针对卡铂进行了减量，从领先的400mg调整为300mg。在此本领，患者规章诳骗地舒单抗调养防护骨不良事件。调养经由中，患者如期复查，胸部CT教导肺内病灶SD，但颅脑MR发现新发颅内病灶，探求脑调治可能。
二线调养：2021年6月23日，患者脱手领受吡咯替尼调养5天：240mg QD（2天）→ 320mg QD （3天），但患者有时出现腹痛、严重泻肚和肝功能荒谬等严重不良反应，被动停药。
三、住院接济查抄收尾及诊断
肿瘤秀雅物查抄收尾表露： CA199 352ng/ml，CEA 77.4ng/ml。
CT查抄表露：右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后呈不均匀强化。多发胸腰椎调治。
右肺上叶条片状高密度灶，右肺下叶分叶状软组织肿块，增强后不均匀强化
多发胸腰椎调治
MRI查抄：左侧额叶皮质下斑片状短T1信号，规模了了。
左侧额叶皮质下斑片状短T1信号
骨髓穿刺及活检：未见细胞。
肺穿刺活检：（右肺肿物）肺腺癌。
2021年7月NGS（血浆）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采0.84%）、STK11基因突变（突变丰采0.65%）、TP53基因突变（突变丰采1.14%）。
2021年7月NGS（蜡块）检测：HER2基因20外显子p.Y772-A775dup框内插入突变（突变丰采31.67%）、TP53基因突变（突变丰采46.89%）。
患者住院诊断：右肺腺癌（cT4N2M1）；HER2基因20外显子插入突变；多发骨调治；脑调治？
四、三线T-DXd调养经过
2021年7月11日至2024年6月1日，患者领受T-DXd单药调养；驱动探求到患者对化疗耐受性差，第1-2周期赐与T-DXd 200mg Q3W调养，患者PS评分较着改善，体重较前增多，自第3周期脱手赐与T-DXd 300mg Q3W调养。同期使延续用地舒单抗防护骨不良事件；调养本领患者出现Ⅳ级血小板减少，经重组东谈主血小板生成素和海曲波帕调养后归附；本领屡次复查CT，疗效评价为松开的SD。
2024年6月1日复查CT，表露右肺下叶肿物较前略增大（轴位4.7×4.0cm），骨调治病灶褂讪。
2024年7月1日，患者脱手领受T-DXd（300mg）联络安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）调养。
2024年10月1日复查CT，表露右肺下叶肿物略增大（轴位5.2×4.3cm），骨调治褂讪。疗效评价为SD（增大）。
T-DXd调养全程CT查抄收尾
2024年11月送检外周血行基因检测，收尾表露：TP53基因突变、CHEK2基因突变。
多学科诊疗（MDT）诊断提倡完善组织学基因检测，经患者得意后行肺穿刺。2024年12月基因检测收尾申报：ERBB2基因20番外显子p.Y772_A775dup框内插入突变（突变丰采15.78%）、TP53基因突变（突变丰采22.64%）、MYC基因拷贝数扩增（CN：2.8）。
2024年12月23日于今，患者延续领受T-DXd（300mg）联络安罗替尼（8mg，po，d1-14，q21d）调养。
病例小结
群众点评
01、HER2突变NSCLC患者化疗及TKI耐药背靠近调养挑战，T-DXd冲破窘境，带来长效缓解新但愿
HER2突变在NSCLC患者中约占2%-4%[1]，亚洲东谈主群中发生率略高于泰西东谈主群[2]。HER2基因变异体式主要包括三种：基因扩增、卵白过抒发和基因突变。其中，HER2基因20外显子插入突变是HER2基因最常见的突变类型，约占所有这个词HER2突变的48%[3]。由于HER2突变在NSCLC中相对较为萧疏，有用靶向调养采取未几。现在，以铂类药物和培好意思曲塞为基础的化疗联络或不联络免疫调养仍然是HER2突变NSCLC患者的轨范一线调养决议，然而，后线调养仍存在诸多未知足的临床需求。传统疗法化疗、免疫调养、小分子TKI、大分子抗体等在HER2突变NSCLC中的疗效难以令东谈主欢快，有用率难以突破30%[4-10]。
连年来，继靶向和免疫疗法之后，抗体药物偶联物（ADC）药物赶紧崛起，成为肿瘤调养规模的冉冉新星。ADC药物通过将单克隆抗体与细胞毒性药物结合，兼具抗体的靶向寄递智力和小分子药物的高效杀伤智力。其中，T-DXd算作抗HER2 ADC中的“杰出人物”，在HER2突变NSCLC进行了诸多积极探索，并取得了亮眼进展。此前，II期DESTINY-Lung01（DL-01）接头 [11] 中，T-DXd（6.4 mg/kg）后线调养HER2突变晚期经治NSCLC患者，证据的客不雅缓解率（cORR）为54.9%，况且总体安全性深广。接头收尾为T-DXd算作HER2突变晚期NSCLC后线调养决议能获取积极的获益/风险平衡提供了令东谈主顺服的凭据。
群宽敞中心、有时、盲法、II期DESTINY-Lung02（DL-02）接头进一步探索了T-DXd针对HER2突变晚期经治NSCLC的最好剂量。2024年好意思国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，DL-02接头公布了最终分析数据 [12] 。收尾表露，T-DXd的5.4 mg/kg和6.4 mg/kg剂量组均表露馅权臣的临床疗效。具体而言，5.4 mg/kg剂量组的cORR为50%，中位PFS达到10个月，中位总生活期（OS）为19个月。比较之下，5.4 mg/kg剂量组在安全性方面发达更优，间质性肺疾病（ILD）/非感染性肺炎的发生率权臣低于6.4 mg/kg剂量组。此外，2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上公布的亚洲东谈主群（包括日本、韩国和中国台湾）数据与总东谈主群的获益趋势一致，5.4mg/kg剂量组的cORR为50.8%，中位PFS为10.8个月[13]。
由于DL-02接头并未粉饰中国大陆患者，因此，算作DL-02接头在中国的桥接接头，II期DESTINY-Lung05（DL-05）接头进一步深切探索了T-DXd用于至少一线调养本领或调养进展后HER2突更变治性NSCLC中国患者的疗效和安全性 [14] 。根据2024年好意思国癌症接头协会（AACR）年会上禀报的最新数据表露，根据闲隙中心审查（ICR）和接头者评估（INV）证据的ORR均为58.3%，疾病胁制率（DCR）超90%，分离为91.7%和93.1%。在PFS分析中，INV评估的中位PFS为10.8个月，而ICR评估的中位PFS尚未达到，患者12个月PFS率为55.1%。安全性方面，T-DXd的举座安全性与既往禀报特征一致，举座可控可处分。总体而言，DL-05接头进一步证实，T-DXd在既往领受调养的中国HER2突变晚期NSCLC患者中相通展现出令东谈主饱读励的疗效和可控的安全性，与群众东谈主群获益一致。
DL-05接头中经ICR证据的最好客不雅缓解
凭借在DL系列接头中的超卓发达，T-DXd得胜突破了HER2突变晚期经治NSCLC调养的瓶颈，为后线调养患者带来了前所未有的ORR和PFS获益。在2024版《中国临床肿瘤学会（CSCO）NSCLC临床践诺指南》 [15] 中，T-DXd的保举品级由2023版的III级擢升至II级，这一变化充分反应了其在HER2突变晚期NSCLC后线调养中的伏击价值。此外，继2024年2月4日T-DXd用于调养存在HER2激活突变、既往领受过至少一种系总揽疗的不能切除或调治性NSCLC成东谈主患者的符合证获取CDE优先审评后，于2024年10月14日精良获批，成为中国首款肺癌调养规模的ADC药物，拉开我国抗HER2靶向调养新篇章！
本病例中，一例存在脑调治的NSCLC患者在阅历了化疗和小分子TKI调养后出现严重不良反应导致不耐受，况且肿瘤再次进展。经过T-DXd调养后，患者肺部及脑调治病灶得到有用胁制，PFS超40个月，展现出令东谈主欢快的长久疾病胁制恶果。轮廓来看，T-DXd为传统化疗和靶向调养恶果欠安的HER2突变NSCLC患者提供了一种有用且安全的后线调养采取，其展现出的超长PFS获益为T-DXd的临床诳骗提供了有劲的竟然寰宇凭据。
02、共鸣指引下，有用胁制不良反应（血小板减少）后，轮廓探求到T-DXd深广的疗效以及深广的耐受性，重启T-DXd调养成为聪敏优选
现在，对于T-DXd的不良反应及处理，最新的《德曲妥珠单抗临床处分旅途及不良反应处理中国群众共鸣（2024版）》 [16] 给出了详备的处理认识。对于使用T-DXd后发生3级血小板减少的情况，若归附时刻≤7天，不错在归附后督察原剂量延续调养；若归附时刻＞7天，则需在归附后缩小1个剂量水平延续调养。对于发生4级血小板减少的不良事件，待归附后需缩小1个剂量水平延续用药。此外，针对血小板减少的处理，共鸣指出，当出现≥2级血小板减少的不良事件时，应赐与重组东谈主血小板生成素（rhTPO）、重组东谈主白介素-11（rhIL-11）或血小板生成素受体忻悦剂（TPO-RA）调养，必要时可输注血小板。 对于发生≥3级血小板减少不良事件的患者，不才个调养周期可探求防护性使用rhTPO。
本病例中，患者在诳骗T-DXd的经由中出现4级血小板减少，经过rhTPO、海曲波帕以及罗普司亭调养后血小板水平归附。根据最新共鸣保举，T-DXd联系4级血小板减少经过对症处理归附后，可缩小一个剂量延续诳骗T-DXd调养。尽管其时T-DXd联系共鸣并未发布，但临床群众探求到T-DXd在DL系列接头中展现的积极疗效以及可控的安全性，经过风险和获益的充平衡量，最终营救患者在归附后保合手T-DXd低剂量延续用药，并获取卓越40个月的超长PFS获益，展现出T-DXd深广的长久疾病胁制后劲，也折射出当令重启T-DXd调养对于改善患者预后的伏击真谛和价值。
总体而言，T-DXd在调养HER2突变随同脑调治的NSCLC患者中发达出了较着的疗效与深广的安全性。DL系列接头收尾表露，T-DXd在既往领受调养的HER2突变晚期NSCLC患者中展现出令东谈主饱读励的疗效和可控的安全性。此外，针对T-DXd的不良反应处分计谋现在也不停完善和更新，旨在为T-DXd临床诳骗提供更为系统性的指引，匡助更多患者在得胜胁制不良反应后粗略安全地重启调养，从而更进一步擢升举座调养恶果。因此，在轮廓探求T-DXd的深广疗效和耐受性基础上，依据共鸣指引确保有用胁制不良反应，当令重启T-DXd调养无疑是一个聪敏的优选决议，将为患者带来更优异的生活获益。
群众简历
周冬梅 磨真金不怕火
主任大夫 硕士接头生导师
烟台市烟台山病院 东院肿瘤内科主任 肿瘤大科主任
烟台市卫健委肿瘤质控中心常务副主任
烟台市医学会肿瘤化疗专科委员会主任委员
烟台市抗癌协会布告长
山东省抗癌协会常务理事
山东省临床肿瘤学会常务理事
中国抗癌协会恶性间皮瘤专科委员会委员
山东省临床肿瘤学会临床接头专委会副主任委员
山东省病院协会肿瘤精确调营养会副主任委员
山东生物医学工程学会生物定向调养专科委员会副主任委员
山东省抗癌协会女大夫分会副主任委员
山东省大夫协会肿瘤科大夫分会常委
山东中医药学会肿瘤免疫调养专科委员会常委
山东省抗癌协会姑息调营养会常委
山东省医学会肿瘤学分会委员
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参考文件：
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